Kanker adalah penyebab utama kematian di seluruh dunia. Peningkatan prevalensi kanker menimbulkan tantangan besar bagi sektor kesehatan karena memberikan beban fisik, emosional, dan finansial yang signifikan pada individu, keluarga, komunitas, dan sistem layanan kesehatan. P53, yang dikenal sebagai pelindung utama melawan kanker, berfungsi sebagai faktor transkripsi yang mengatur ekspresi berbagai gen yang terlibat dalam apoptosis, regulasi siklus sel, diferensiasi, dan perbaikan DNA. Sebaliknya, MDM2 (murine double minute 2) berperan penting dalam menghambat fungsi p53. Interaksi antara MDM2 dan p53 dapat menghambat fungsi p53 dalam melawan kanker, sehingga inaktivasi p53 dan peningkatan kadar MDM2 dikaitkan dengan perkembangan kanker. Oleh karena itu, menghambat interaksi p53-MDM2 adalah pendekatan yang menjanjikan untuk memulihkan fungsi p53 sebagai pertahanan terhadap kanker.
Aucklandia costus Falc., atau Saussurea lappa (Decne.) C.B. Clarke, adalah tanaman obat yang memiliki banyak efek terapeutik tanpa banyak efek samping. Beberapa aktivitas terapeutik A. costus meliputi antikanker, antijamur, antidiabetes, anthelmintik, antitumor, antiulkus, antimikroba, imunostimulan, antiinflamasi, dan antihepatotoksik. Terkait dengan aktivitas antikanker, penelitian telah menunjukkan bahwa A. costus efektif melawan berbagai jenis sel kanker, termasuk HepG2, sel kanker payudara, dan kanker usus besar manusia. Hal ini menjadikan A. costus sebagai kandidat utama dalam pengembangan obat antikanker yang efektif dan aman.
Terpenoid adalah salah satu komponen utama dalam A. costus. Terpenoid telah menunjukkan sifat antikanker, dan beberapa di antaranya dapat bertindak sebagai antagonis interaksi p53-MDM2. Oleh karena itu, kami melakukan penelitian untuk melihat apakah terpenoid lain yang terkandung dalam ekstrak A. costus, seperti costunolide, dehydrocostus lactone, lappadilactone, dan cynaropicrin, juga memiliki sifat inhibitor terhadap MDM2. Keempat senyawa tersebut telah dilaporkan memiliki sifat antikanker. Costunolide dan dehydrocostus lactone diketahui memiliki sitotoksisitas yang sangat selektif terhadap kanker payudara, leukemia, dan jenis kanker lainnya. Lappadilactone menunjukkan sitotoksisitas kuat terhadap berbagai lini sel kanker manusia. Cynaropicrin telah dilaporkan dapat menghambat invasi, migrasi, dan metastasis kanker leukemia. Oleh karena itu, costunolide, lappadilactone, dehydrocostus lactone, dan cynaropicrin merupakan kandidat yang menjanjikan untuk terapi kanker.
Penelitian ini kami lakukan secara in silico, yaitu uji yang tidak melibatkan sel, hewan coba, atau manusia. Uji ini dilakukan menggunakan simulasi digital untuk memprediksi aktivitas antikanker dari senyawa yang diuji. Struktur MDM2 diketahui dan ditemukan dalam suatu struktur yang disebut 4HG7. Kemudian, dilakukan uji untuk melihat apakah keempat senyawa tersebut dapat membentuk ikatan dengan MDM2. Ikatan inhibitor dengan MDM2 akan membuat MDM2 tidak bisa berikatan dengan p53, sehingga p53 dapat menjalankan fungsinya sebagai pertahanan terhadap kanker. Dari keempat senyawa yang diuji, lappadilactone muncul sebagai kandidat yang paling menjanjikan untuk inhibitor MDM2, dengan aktivitas farmakokinetik yang baik seperti penyerapan usus yang tinggi dan tidak memiliki efek mutagenik atau hepatotoksik. Lappadilactone menunjukkan energi pengikatan terbaik, melampaui ligan asli MDM2 dan ligan kontrol (temozolomide). Hal ini menunjukkan bahwa lappadilactone dapat membangun hubungan yang lebih kuat dan stabil dengan situs aktif protein MDM2 dibandingkan dengan ligan asli dan kontrol. Senyawa uji lainnya seperti costunolide, dehydrocostus lactone, dan cynaropicrin juga menunjukkan nilai energi pengikatan yang baik. Meskipun ikatan yang terbentuk kurang kuat dibandingkan ligan asli MDM2, namun ikatan tersebut masih lebih kuat dibandingkan ikatan ligan kontrol terhadap MDM2.
Uji yang kami lakukan juga meliputi penilaian sifat farmakokinetik senyawa uji. Analisis komprehensif profil farmakokinetik senyawa A. costus menyoroti karakteristik penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya. Berdasarkan uji farmakokinetik, baik costunolide, lappadilactone, maupun dehydrocostus lactone tidak menunjukkan toksisitas AMES, yang berarti mereka tidak memiliki potensi mutagenik dalam sel bakteri. Namun, cynaropicrin memberikan hasil positif dalam uji toksisitas AMES, menunjukkan potensi sifat mutagenik. Di sisi lain, tidak ada ligan yang menunjukkan hepatotoksisitas, yang menunjukkan profil keamanan yang baik dalam hal toksisitas liver. Penelitian lebih lanjut, baik secara in vitro maupun in vivo, diperlukan untuk memvalidasi temuan ini dan memastikan kesesuaiannya untuk aplikasi terapeutik.
Referensi Jurnal : https://jppres.com/jppres/pdf/vol12/jppres23.1910_12.4.748.pdf.